Composto experimental combate complicações diabéticas

NYU Langone Health / NYU Grossman School of Medicine

imagem: A estrutura maior e centralmente localizada mostrada aqui é um glomérulo em um rim de camundongo, que é conhecido por ser danificado pelo diabetes, como evidenciado pelo tecido cicatricial tingido de roxo na imagem. Os autores do estudo mostram que a administração de RAGE229 a camundongos diabéticos reduziu os danos aos glomérulos e estruturas circundantes no rim.Veja mais

Crédito: Reimpresso com permissão de A. Schmidt et al., Sci. Trad. Med. 13, eabf7084 (2021).

Um composto experimental reduziu as complicações do diabetes tipo 1 e tipo 2 em camundongos – não diminuindo o açúcar no sangue – mas combatendo suas consequências: morte celular, inflamação e danos aos órgãos.

Publicado online na Science Translational Medicine em 24 de novembro, o estudo relatou que uma nova classe de compostos bloqueou a capacidade de uma proteína chamada RAGE de transmitir sinais inflamatórios que prejudicam o coração e os rins no diabetes e retardam a cicatrização de feridas diabéticas.

Os resultados giram em torno do sistema imunológico do corpo, que reconhece e destrói bactérias e vírus invasores. A ativação desse sistema causa inflamação, respostas como inchaço e dor que resultam do direcionamento de células imunes para locais de infecção ou lesão. Muitas doenças – incluindo diabetes – incluem inflamação mal localizada que danifica os tecidos.

Experimentos em células humanas e modelos de camundongos descobriram que o principal composto do estudo, RAGE229, reduziu significativamente as complicações de curto e longo prazo do diabetes.

"Nossos resultados estabelecem a espinha dorsal molecular do RAGE229 como base para uma nova abordagem que visa as ações intracelulares do RAGE para combater os danos nos tecidos diabéticos", diz a principal autora do estudo Ann Marie Schmidt, MD, Dr. Iven Young Professor de Endocrinologia na NYU Grossman School de Medicina. “Com mais refinamentos, o RAGE229 e seus descendentes têm grande potencial para preencher lacunas no tratamento, incluindo o fato de que a maioria dos medicamentos atuais funciona apenas contra o diabetes tipo 2”.

Escolhendo um lead

A maioria das narrativas sobre diabetes diz que dieta e idade (tipo 2) ou diferenças genéticas (tipo 1) reduzem a ação ou a produção do hormônio insulina, que mantém os níveis de açúcar no sangue sob controle após as refeições fornecerem energia ao corpo. Embora o alto nível de açúcar no sangue cause danos inflamatórios, trabalhos anteriores também estabeleceram que os mecanismos que ocorrem mais tarde e são comuns a ambos os tipos de diabetes podem ser direcionados separadamente por novos candidatos a medicamentos.

Em particular, o alto nível de açúcar no sangue gera um número maior de partículas carregadas que destroem componentes celulares como o DNA. Isso mata as células, que se desintegram e derramam seu conteúdo, incluindo padrões moleculares associados a danos ou DAMPS. Essas "moléculas perigosas" informam ao corpo que um tecido está sob estresse, em alguns casos ativando o RAGE, dizem os autores. Quando um DAMP se encaixa no RAGE na superfície externa de uma célula, ele muda a forma do receptor para passar mensagens para o compartimento interno da célula, o citoplasma. Schmidt e seus colegas mostraram anteriormente que a "cauda" citoplasmática RAGE (ctRAGE) interage com uma proteína chamada DIAPH1 para transmitir essas mensagens, que acabam ativando genes inflamatórios.

A equipe de pesquisa atual examinou uma biblioteca de 59.000 compostos para finalmente desenvolver o RAGE229, o candidato que melhor interferiu na interação DIAPH1:ctRAGE. Usando um teste que desencadeia inflamação em camundongos medido pelo inchaço em suas patas, a equipe mostrou que aqueles tratados com RAGE229 tiveram uma pontuação de inflamação significativamente menor de 2,5 (em uma escala de 1 a 5) versus uma pontuação de 3,3 em camundongos que receberam um inerte solvente, também chamado de veículo, para comparação.

Outros experimentos refletiram o aumento do risco de ataque cardíaco em pacientes com diabetes, criado em parte por níveis mais altos de inflamação. Em camundongos machos com diabetes tipo 1 e um bloqueio temporário de uma artéria coronária, simulando um ataque cardíaco, os pesquisadores descobriram que a quantidade de músculo cardíaco que morreu (volume de infarto) a jusante de um bloqueio foi de 28% em ratos tratados com RAGE229. camundongos, contra 38 por cento em camundongos tratados com veículo.