Novo Método de Edição Molecular Expande as Possibilidades de Design de Medicamentos

Crédito: monsitj/Getty Images

Foi desenvolvida uma nova e poderosa abordagem para a modificação precisa e flexível de uma ampla classe de compostos químicos chamados aza-arenos bicíclicos – que são comumente usados ​​para construir moléculas de drogas. Espera-se que a abordagem seja prontamente adotada pela indústria farmacêutica, pois permite que os químicos projetem e sintetizem mais prontamente novas estruturas, incluindo potenciais medicamentos de grande sucesso.

Especificamente, a abordagem permite que os químicos modifiquem seletivamente múltiplos átomos de carbono, quando eles estão ligados a átomos de hidrogênio simples, em vários locais em aza-arenos bicíclicos. Aza-arenos bicíclicos são moléculas orgânicas relativamente simples que incluem dois esqueletos semelhantes a anéis, feitos principalmente de átomos de carbono, mas com pelo menos um átomo de nitrogênio.

"Também esperamos em breve ampliar essa abordagem para outras classes de compostos iniciais", disse Jin-Quan Yu, PhD, professor de química na Scripps Research, que se uniu a Kendall Houk, PhD, professor de química e bioquímica na Universidade da Califórnia, Los Angeles, no trabalho. Eles relataram sua conquista na Nature ("Molecular Editing of Aza-arene C-H Bonds by Distance, Geometry and Chirality").

Uma miríade de drogas existentes e compostos naturais clinicamente relevantes são construídos a partir de andaimes de aza-areno bicíclicos. Embora os químicos tenham desenvolvido centenas de reações que podem transformar compostos iniciais em outros compostos, eles há muito buscam métodos de edição molecular flexíveis e universais que modifiquem átomos específicos – geralmente carbono – em moléculas iniciais.

Esse conceito de edição molecular parecia um sonho impossível porque é difícil conceber reações que possam direcionar uma modificação para um átomo específico e não para outros com propriedades químicas semelhantes.

A nova abordagem é uma variante da funcionalização CH (carbono-hidrogênio), que envolve a remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono e sua substituição por um conjunto mais complexo de átomos. “A edição molecular direta de ligações [CH] por meio da funcionalização seletiva consecutiva de CH tem o potencial de conceder acesso rápido a diversos espaços químicos”, escreveram os pesquisadores em seu artigo.

Sua abordagem emprega moléculas auxiliares especialmente projetadas, chamadas de modelos de direcionamento, que se tornam ancoradas reversivelmente à molécula inicial e direcionam eficientemente a funcionalização CH nos locais desejados. "Um aspecto fundamental de nossa nova abordagem é que os modelos direcionam a funcionalidade do CH não com base em critérios eletrônicos tradicionais, mas sim na distância e na geometria do caminho até o alvo", explicou Yu.

Os moldes direcionam as reações, mas não são consumidos por elas, e assim continuam a funcionar sem a necessidade de reposição constante.

Espera-se que a nova abordagem seja útil para os químicos farmacêuticos devido à sua facilidade e versatilidade. Com isso em mente, os pesquisadores demonstraram a viabilidade de sua abordagem para a descoberta de medicamentos.

“A aplicabilidade deste método em um contexto de descoberta de drogas foi exemplificada pela primeira vez pela divergente funcionalidade CH seletiva de sítio em estágio avançado do produto natural anticancerígeno camptotecina”, escreveram os pesquisadores. "Sujeitar a camptotecina ao nosso modelo seletivo de C6 gerou [um] novo análogo… com rendimento de 63%, enquanto o modelo seletivo de C7 correspondente gerou seu regioisômero… com rendimento de 25%. do agente anticancerígeno cabozantinibe... e do agente antimalárico cloroquina."

"Finalmente, estávamos ansiosos para enfrentar o desafio final de executar a 'edição molecular' sequencial seletiva do local em qualquer ordem desejada em um andaime de quinolina; sua viabilidade [foi] demonstrada por ativações C-H iterativas bem-sucedidas para acessar produtos… tendo diversas substituições", escreveram eles.

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