Solteiro

Nature Communications volume 14, Número do artigo: 2476 (2023) Citar este artigo

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O vírus Zika (ZIKV) é uma ameaça potencial à saúde reprodutiva masculina, mas os mecanismos subjacentes à sua influência nos testículos durante a infecção pelo ZIKV permanecem obscuros. Para responder a essa questão, realizamos sequenciamento de RNA de célula única usando testículos de camundongos infectados pelo ZIKV. Os resultados revelam a fragilidade das células espermatogênicas, especialmente as espermatogônias, à infecção pelo ZIKV e mostram que os genes do sistema complemento estão significativamente regulados positivamente principalmente em monócitos/macrófagos infiltrados S100A4 +. A ativação do complemento e sua contribuição para o dano testicular são validadas por ELISA, RT‒qPCR e IFA e verificadas posteriormente em macacos de rabo de cavalo do norte infectados pelo ZIKV por sequenciamento do genoma do RNA e IFA, sugerindo que esta pode ser a resposta comum à infecção pelo ZIKV em primatas. Com base nisso, testamos os inibidores do complemento C1INH e S100A4 sulindaco e niclosamida quanto aos seus efeitos na proteção testicular. C1INH alivia a alteração patológica no testículo, mas piora a infecção por ZIKV em geral. Em contraste, a niclosamida reduz efetivamente a infiltração de monócitos/macrófagos S100A4 +, inibe a ativação do complemento, alivia o dano testicular e resgata a fertilidade de camundongos machos da infecção pelo ZIKV. Esta descoberta, portanto, incentiva a proteção da saúde reprodutiva masculina durante a próxima epidemia de ZIKV.

O vírus Zika (ZIKV) pertence a vírus transmitidos por vetores, mas, ao contrário de outros membros da família, pode causar infecção nos testículos e resultar em sintomas relevantes, como oligospermia e hematospermia, tornando o ZIKV uma ameaça potencial à saúde reprodutiva masculina1,2. Embora muitas células, incluindo células de Sertoli, células espermatogênicas e macrófagos em camundongos e primatas não humanos, tenham se mostrado suscetíveis à infecção pelo ZIKV3, a influência da infecção pelo ZIKV nas células espermatogênicas e os mecanismos subjacentes ainda precisam ser elucidados.

As células espermatogênicas normalmente residem dentro dos túbulos seminíferos, que são a unidade básica do testículo e fornecem um ambiente adequado para a espermatogênese. Uma barreira hematotesticular (BTB), formada principalmente pelo epitélio seminífero (células de Sertoli) e junções apertadas, está localizada próximo à base do túbulo seminífero e divide o epitélio em compartimento basal e abluminal. As espermatogônias residem no compartimento basal e são isoladas das células imunes circulantes apenas pela membrana basal, enquanto os espermatócitos e espermátides residem nos compartimentos abluminais. Assim, o BTB sequestra células germinativas que residem no compartimento abluminal do sistema imunológico para fornecer um microambiente imunoprivilegiado para o desenvolvimento de espermatogônias para espermátides4.

Tanto as células espermatogênicas quanto as células de Sertoli são suscetíveis à infecção pelo ZIKV, no entanto, foi demonstrado que as células espermatogênicas humanas suportam a replicação do ZIKV in vitro sem alterações óbvias na viabilidade celular3, sugerindo que a infecção pelo ZIKV em si não é a principal causa de danos às células espermatogênicas. Recentemente, demonstramos que macrófagos mieloides S100A4+ são recrutados para testículos infectados pelo ZIKV, secretam IFN-γ para aumentar a permeabilidade do BTB e auxiliam na invasão e persistência do ZIKV nos túbulos seminíferos5. Nossa hipótese é que os macrófagos S100A4+ participaram do dano às células espermatogênicas, seja por endocitose direta ou facilitando o acesso das células T CD8+ às células espermatogênicas infectadas pelo ZIKV. No entanto, não como esperado, descobrimos que os macrófagos S100A4+ não erradicaram diretamente as células espermatogênicas infectadas pelo ZIKV, e as células T CD8 não conseguiram acessar o espaço intraluminal e não interagiram com os macrófagos S100A4+. Além disso, em vez de desaparecer lentamente, todas as células espermatogênicas em um túbulo seminífero diminuíram muito rapidamente, o que implica que alguns outros mecanismos estão envolvidos.