Foco de bioatividade de α

Scientific Reports volume 6, Número do artigo: 24942 (2016) Citar este artigo

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O foco da bioatividade no andaime do ácido α-ciano-4-hidroxicinâmico (CHCA) resulta em uma pequena biblioteca de novos inibidores multifuncionais da aldose redutase (ALR2). Todas as entidades apresentaram inibição boa a excelente com IC50 72–405 nM. (R,E)-N-(3-(2-acetamido-3-(benziloxi)propanamido)propil)-2-ciano-3-(4-hidroxi fenil)acrilamida (5f) foi confirmado como o inibidor mais ativo ( IC50 72,7 ± 1,6 nM), e o melhor antioxidante. 5f ligado a ALR2 com novo modo sem afetar a atividade da aldeído redutase (ALR1), implicando em alta seletividade para ALR2. 5f foi demonstrado como um inibidor ALR2 (ARI) eficaz e antioxidante em um modelo de hiperglicemia em embrião de galinha. Ele atenuou a incidência induzida por hiperglicemia de defeitos do tubo neural (NTD) e a taxa de mortalidade, e melhorou significativamente o peso corporal e a morfologia dos embriões. 5f restaurou a expressão do fator de transcrição paired box tipo 3 (Pax3) e reduziu o aumento induzido por hiperglicemia da atividade ALR2, o acúmulo de sorbitol e a geração de ROS e MDA para níveis normais. Todas as evidências suportam que o 5f pode ser um agente potencial para tratar complicações diabéticas.

O diabetes mellitus (DM) é uma doença crônica caracterizada por disfunção metabólica da glicose e hiperglicemia. Sua incidência está crescendo a uma taxa quase epidêmica em todo o mundo. Em pacientes diabéticos, a aldose redutase (ALR2) é ativada para transformar a glicose em sorbitol, que é posteriormente convertido em frutose pela sorbitol desidrogenase. Essa chamada via do poliol resulta na superprodução do osmólito orgânico sorbitol e no esgotamento dos estoques celulares de NADPH, no qual o processo posterior pode eventualmente aumentar a suscetibilidade das células a danos por espécies reativas de oxigênio (ROS). A formação de frutose (que é um agente de glicação reativo) na via do poliol contribui para o processo de glicação. Como consequência, complicações diabéticas como neuropatia, retinopatia, catarata, nefropatia e doenças cardiovasculares provavelmente serão induzidas1,2,3,4,5,6,7,8,9,10. É por isso que o ALR2 há muito é considerado um alvo terapêutico atraente para o desenvolvimento de medicamentos para neutralizar o desenvolvimento de complicações diabéticas de longo prazo.

Em outro aspecto, as ROS estão intimamente relacionadas a muitas doenças. Como sabemos, as ERO endógenas são produzidas durante o metabolismo celular e atividades funcionais e têm papéis importantes na sinalização celular, apoptose, expressão gênica e transporte de íons11. No entanto, as ROS patológicas dão origem ao estresse oxidativo, levando à degradação oxidativa de biomoléculas vitais, como lipídios, proteínas e DNA. Consequentemente, isso contribui para a patogênese da doença inflamatória, doença cardiovascular, câncer, diabetes, catarata, doença de Alzheimer e envelhecimento12,13,14,15. Esta é uma das razões pelas quais os antioxidantes podem prevenir danos celulares causados ​​pelo estresse oxidativo e também diminuir o risco de doenças crônicas.

Até agora, uma grande variedade de inibidores da aldose redutase (IRAs) foi identificada e muitos deles foram avaliados em ensaios pré-clínicos e clínicos16,17,18,19,20. Embora o fidarestat seja atualmente considerado um dos candidatos a medicamentos mais promissores entre os IRAs2,9,21, muitos deles foram, infelizmente, prejudicados por desvantagens farmacocinéticas, baixa eficácia in vivo ou efeitos colaterais adversos22,23. Atualmente, apenas o epalrestat (Suplementar Fig. S1) está autorizado em alguns países asiáticos (como Japão, China e Índia) como IRA comercialmente disponível para o tratamento da neuropatia diabética24. Sem dúvida, mais esforços devem ser feitos para desenvolver IRAs mais eficazes e com melhor potencial terapêutico.

Do ponto de vista da estrutura química, a maioria dos ARIs relatados são compostos rígidos compactos, como sorbinil, imirestat, tolrestat, zopolrestat e zenarestat. Vale ressaltar que alguns efeitos colaterais, incluindo reações de hipersensibilidade e toxicidade hepática, foram confirmados relacionados ao anel de hidantoína fundido na estrutura25,26,27.