Síntese rápida de N

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 3337 (2022) Citar este artigo

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As amplas potências dos heterociclos bioativos N-fundidos inspiram o desenvolvimento de transformações sintéticas que simplificam a preparação de seus complexos e diversos motivos estruturais. As heteroaril cetonas são andaimes moleculares onipresentes, prontamente disponíveis e baratos e, portanto, sinteticamente atraentes como precursores na preparação de heterociclos fundidos em N via transferência intramolecular de acil. Até onde sabemos, a transferência de acil de heteroaril cetonas não treinadas ainda precisa ser demonstrada. Aqui, mostramos uma anulação de transferência de acil para converter heteroaril cetonas em heterociclos N-fundidos. Impulsionado pela aromatização, o acil de uma heteroaril cetona pode ser transferido do carbono para o nitrogênio do heterociclo correspondente. A reação começa com a espiroanulação de uma heteroarilcetona e um brometo de alquila, com o intermediário espirocíclico resultante sofrendo transferência intramolecular de acila conduzida pela aromatização. As condições de reação são otimizadas, com a reação exibindo um amplo escopo de substrato em termos de cetona e brometo de alquila. A utilidade deste protocolo é ainda demonstrada através da aplicação de produtos naturais complexos e derivados de drogas para produzir heterociclos N-fundidos fortemente funcionalizados.

Compostos heterocíclicos N-fundidos, como produtos farmacêuticos, agroquímicos, plásticos e corantes (Fig. 1a), estão integrados à vida cotidiana1,2,3,4,5,6. A análise de big data mostra que a síntese de heterociclos é uma das reações mais comuns no campo da química medicinal7,8. Entre as terapêuticas mais vendidas, quase um terço contém estruturas heterocíclicas fundidas9. Devido ao alto valor dos heterociclos N-fundidos, suas novas, eficazes, flexíveis, sínteses gerais requerem investigação10,11,12.

a Os heterociclos N-fundidos são onipresentes em moléculas críticas, incluindo compostos naturais e sintéticos biologicamente ativos e produtos químicos finos para uso em materiais funcionais. b Estratégia de anulação de transferência para síntese de heterociclos N-fundidos. c Diferentes estratégias usadas na transferência de acil de cetonas. d Síntese de heterociclos fundidos neste estudo via transferência de acila orientada por aromatização de heteroarilcetonas com brometos de alquila.

A transferência de acil é um processo crítico em várias transformações biológicas13. No campo da síntese orgânica, a transferência de acilo é frequentemente utilizada na formação de compostos carbonílicos14,15,16,17,18. Uma transferência de acilo típica emprega um derivado de ácido carboxílico reativo (por exemplo, um cloreto de acilo ou um tioéster) como uma fonte de acilo. No entanto, ainda não está claro se cetonas relativamente inertes podem servir como agentes de transferência de acilo?

As cetonas são grupos funcionais onipresentes que não só ocorrem amplamente em moléculas de drogas e produtos naturais, mas também atuam como matérias-primas na síntese de produtos químicos finos e materiais. Eles são estáveis, não tóxicos e simples de preparar através de vários métodos, tornando-os precursores sintéticos ideais19. Se a transferência intramolecular de acil de heteroaril cetonas pode ser realizada, uma estratégia de anulação de transferência pode ser empregada na preparação de heterociclo N-fundido (Fig. 1b). No entanto, devido à inércia cinética das ligações C-C, a transferência de acil de cetonas concentra-se principalmente em cetonas altamente tensas20,21,22,23,24,25,26. Para cetonas não treinadas27,28,29,30,31,32, a estratégia mais comum envolve o uso de grupos de direcionamento para formar um quelato estável (Fig. 1c)33,34,35,36,37,38,39,40. Embora eficaz, o uso de grupos de direção complica a síntese geral e limita o escopo dos produtos acessíveis. Portanto, uma transferência de acil de cetonas não forçadas para uso na síntese de heterociclo N-fundido é garantida.

A aromatização, que permite a deslocalização da densidade eletrônica, estabilizando a molécula41, é uma força motriz termodinâmica crítica no campo da química orgânica42,43,44,45, por exemplo, desacilações de cetonas orientadas pela aromatização são estratégias proeminentes de clivagem de ligação46,47,48. Portanto, concebemos uma abordagem para a transferência de acil de heteroaril cetonas não forçadas conduzidas pela aromatização de um intermediário pré-aromático (Fig. 1d). Essa estratégia pode ser adequada para uso na síntese de heterociclos N-fundidos e, criticamente, o grupo direcionador não é mais necessário. O próximo desafio nesta estratégia é a formação in situ de substratos pré-aromáticos especiais de alta energia. A desaromatização catalisada por metais de transição é uma estratégia direta para preparar scaffolds espirocíclicos49,50,51,52. Os intermediários espirocíclicos, que são formados in situ a partir de heteroaril cetonas prontamente disponíveis via desaromatizações53,54,55,56, devem servir como precursores pré-aromáticos para facilitar o rearranjo (Fig. 1d). Isso provavelmente envolve uma espirociclização dearomativa catalisada por Pd de uma heteroarilcetona com um brometo de alquila para gerar um intermediário pré-aromático (A), que é então capturado intramolecularmente pelo nitrogênio heterocíclico57,58,59,60,61. O intermediário resultante (B) pode subsequentemente perder um hidrogênio, restaurando a aromaticidade para produzir o produto heterocíclico fundido.